Gs-441524היא מולקולה קטנה, המכונה מעכב תחרותי נוקלאוזיד טריפוספט, אשר מראה פעילות אנטי-ויראלית חזקה כנגד נגיפי RNA רבים. זה יכול לעכב את השכפול של מספר סוגים שונים של נגיפי RNA, כגון וירוס תסמונת נשימתית חריפה (SARS), וירוס תסמונת נשימה במזרח התיכון, וירוס אבולה, וירוס קדחת לאסה, וירוס ג'ונין ונגיף סינציטי נשימתי, ויש לו ציטוטוקסיות נמוכה ב מגוון רחב של שורות תאים.
מנגנון פעולה של gs-441524
Gs-441524 עובר זרחון ל-נוקלאוזיד מונופוספט (NMP) על ידי קינאז תאים בתאים ולאחר מכן הופך למטבוליט טריפוספט פעיל (אנלוגי מבני NTP). בסינתזה של RNA ויראלי, אנלוגים מבניים פעילים של NTP פועלים כמתחרים של נוקלאוזידים טריפוספט טבעי ומתחרים עם נוקלאוזידים טבעיים (ATP, TTP, CTP, GTP) כדי להשתתף בתעתוק RNA. כאשר מולקולת gs-441524 מוכנסת לתמלילים, השעתוק יופסק מראש, ובכך יעכב תהליך התעתוק של RNA ויראלי.
תוסף ביסולפיט gc376הוא מעכב-ספקטרום רחב, שם מדעי 3C protease inhibitor, המכוון לפרוטאז 3C המקודד על ידי הנגיף.
מנגנון פעולה של gc376
מבוסס על התפקיד החשוב של פרוטאז 3C בשכפול הנגיף. חסימת המחשוף של פרוטאז ויראלי היא נקודת כניסה חשובה לטיפול בזיהום בנגיף הקורונה.
Gc376 מכוון לפרוטאז 3C ונקשר לאתר הפעיל של פרוטאז 3C. במהלך התגובה, gc376 איבד את מבנה קבוצת הסולפיט וחשף את קבוצת האלדהיד. קבוצת האלדהיד הגיבה עם שאריות ציסטאין נוקלאופיליות (- Cys) של 3clpro כדי ליצור קשר קוולנטי הפיך. זה מעכב את הקטליזה של 3CL כמו פרוטאז ולאחר מכן מעכב את שכפול הנגיף.
כיצד מתרבים וירוסים?
לאחר שהחומר הגנטי (RNA, DNA) של הנגיף החוץ-תאי נכנס לתא המארח (כלומר תא נורמלי של אורגניזם) בתהליך של (א), הוא ישתמש בחומר הגלם האדנוזין טריפוספט שבגרעין המארח כדי להעתיק ולסנתז שלו. החומר הגנטי שלו והתנאים החומריים הנדרשים לסינתזת חלבון, כגון שליח RNA. לאחר מכן, RNA שליח משמש לסנתז חלבון משלו (כלומר תהליך (k) באיור) תחת קטליזה של אנזימים שונים (כגון פרוטאז 3C) ב התא המארח וסיוע של חומרי גלם ליצירת הקליפה. עד כה, הנגיף השלים רבייה. לאחר שהנגיף פולש לתא המארח, הוא ישכפל ויסנתז וירוסים דומים רבים, ידלדל את משאבי התא הנורמליים של המארח עד שהתא הרגיל ייפגע ויקרע. עם זאת, האורגניזם מורכב מתאי. אם התאים נהרסים בקנה מידה גדול, האורגניזם יראה ביטויים פתולוגיים.
דיון על ניסויים קליניים
ניסויים מראים כי gs-441524 יעיל יותר מ-gc376 עבור FIP המתרחש באופן טבעי.
נמצא ש-gs-441524 יכול להגיע לעיניים ולמערכת העצבים המרכזית דרך מחסום עין הדם ומחסום המוח-דם. בהשוואה ל-20 החתולים שטופלו ב-gc376, רק 6 חתולים נותרו נקיים ממחלות לאחר יותר מ-18 חודשים. ההשפעה הטיפולית של gs-441524 היא כמובן אידיאלית יותר, עם פחות מינון ומחזור טיפול קצר יותר.
מהאמור לעיל, אנו יכולים לראות ש-Gs-441524 פועל על שלב השכפול של חומר גנטי פועל כמתחרה של נוקלאוזיד טריפוספט טבעי ומשתתף בשכפול של RNA נגיף קורונה של חתול. כאשר מולקולת gs-441524 מוכנסת ל-RNA הנגיפי, השכפול ייכשל, יחסום את הסינתזה של RNA נגיף החתול מהמקור, וגם ישפיע על הסינתזה של חלבון קליפת הקורונה של החתול מאוחר יותר. הוא פועל על הבמה (ד) באיור לעיל.
Gc376 מכוון לפרוטאז 3C ומשלב אותו עם פרוטאז 3C כדי להפריע לתפקידו של פרוטאז C בסינתזה של חלבון המעיל של קורונה חתול. זה יכול לפעול רק על שלב הסינתזה של חלבון המעיל, כלומר, התהליך (k) באיור.
עם זאת, באופן כללי, ל-Nucleoside אנלוגי gs-441524 עדיין יש סיכויים גדולים בטיפול ב-FIP המופיע באופן טבעי. יש לקוות שניתן ליישם את תוצאת המחקר הזו על המרפאה בהקדם האפשרי ולפרוץ את המחסום ש-FIP אינו יכול לטפל בו. כמו כן, נקפיד על מגמות המחקר ונעדכן עבורכם בזמן.