מבוא לתרופות טיפוליות חדשות נגד גאוט - 1

מאז ההתרחשות המוקדמת ביותר של קולכיצין, חלה התקדמות משמעותית בטיפול בגאוט. עם זאת, למרות זאת, עדיין ישנם מטופלים רבים שלא הצליחו להשיג את ההשפעות הטיפוליות הצפויות. יחד עם זאת, עקב דיאטה עתירת חלבונים, צריכת אלכוהול מופרזת ושינויים באורח החיים, אנשים מתאמנים פחות ומשמינים, מה שמוביל לעלייה הדרגתית בשכיחות גאוט ברחבי העולם. בהקשר זה, אנשים קיבלו הבנה מעמיקה יותר של הפתוגנזה של היפר-אוריצמיה וגאוט, ותרופות חדשות הוצגו. מאמר זה יסכם את ההתקדמות המחקרית של תרופות חדשות בטיפול בהיפר-אוריצמיה ובגאוט.

1, תרופות אנטי דלקתיות חדשות
הפתוגנזה של גאוט כרוכה בפאגוציטוזיס מקרופאג של מונוסודיום אורט (MSU), מה שמוביל ליצירת גופים דלקתיים NLRP3, ובכך מפעילים את הקספאז. המפל הדלקתי שנוצר מוביל לשחרור ציטוקינים, במיוחד אינטרלוקין (IL) - 1 ו-IL-18. קישור IL-1 לקולטני IL-1 אנדותלי מוביל להעברת אותות, שחרור מתווכים דלקתיים וגיוס נויטרופילים, שהם הגורם לתסמינים ולהתקדמות של גאוט. לכן, לתרופות המעכבות כל אחד ממסלולי הדלקת הללו יש פוטנציאל לטפל בגאוט.
1. מעכב IL-1
Canakinumab הוא נוגדן מונוקלוני נגד IL-1, במינון סטנדרטי של 155 מ"ג, אושר באירופה לטיפול בגאוט עקשן; Gevokizumab הוא נוגדנים מונוקלונליים נגד IL-1, במינון סטנדרטי של 60 מ"ג iv לחודש, עוברים כעת ניסויים קליניים לטיפול בגאוט עקשן. בנוסף, אנבולין הוא אנטגוניסט לקולטן IL-1 שיכול לעכב IL-1 ו-IL-1 המינון הסטנדרטי לקישור לקולטנים הוא 100 מ"ג ליום הזרקה תת עורית למשך 3 ימים רצופים; Rilonacept הוא חלבון היתוך הקושר IL-1 כקולטן מסיס ו-IL-1, המינון הסטנדרטי הוא 80-120 מ"ג לשבוע.
2. Bucillamine
Buxilamine היא נגזרת של D-penicillamine עם השפעות אנטי דלקתיות ונוגדות חמצון, אשר אושרה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ביפן. מחקרים מארצות הברית מצאו כי 900 מ"ג או 1800 מ"ג של בוסימין ליום דומה או יעיל יותר מ-1.8 מ"ג של קולכיצין.
3. מעכב קספאז
Pralnacasan הוא מעכב caspase-1 הפיך, בעוד Emricasan הוא מעכב caspase בלתי הפיך, שניהם חוסמים IL-1 על ידי חסימת IL-1 הפרשה ופועל.
2, תרופות חדשות להורדת חומצת שתן
מעכב Xanthine oxidase
טופיטוסטאט הוא מעכב סלקטיבי ביותר של קסנטין אוקסידאז, אשר מושבת בעיקר על ידי חילוף החומרים בכבד ומופרש דרך שתן וצואה. מכיוון שטופירסטין והמטבוליטים שלו אינם מושפעים מהכליות, הוא מהווה בחירה טובה יותר עבור חולים עם מחלת כליות כרונית, והוא יכול גם להפחית פרוטאינוריה בחולים אלה עם מחלת כליות. מחקרים הראו כי טופירסטין 120 מ"ג ליום יכול להשיג את אותה אפקט הורדת חומצת השתן כמו אלופורינול 200 מ"ג ליום. בשנת 2013, Topistat אושרה להתוויות גאוט ביפן במינון של 20-80מ"ג פעמיים ביום. תופעות הלוואי כוללות דלקת באף, טרנסמינאזות גבוהות, לויקופניה ואקזמה.
2. Uricase
למרות שאוריקאז רקומביננטי יעיל נגד גאוט, יש לו אימונוגניות גבוהה. גליקולציה של פוליאתילן יכולה לסייע בהפחתת האימונוגניות, אך אפילו אוריקאז מסוכר בפוליאתילן יכול להוביל ליצירת נוגדנים נגד תרופות. SEL212 הוא אוריקאז מסוכר מפוליאתילן הניתן בשילוב עם ImmTOR7 כדי להפחית את היווצרות נוגדנים נגד תרופות. נכון לעכשיו, ניסוי קליני שלב 3 של הטיפול במחלת הצנית נמצא בעיצומו.
3. תרופות המעודדות הפרשת חומצת שתן
תרופות אלו הן התרופות המועדפות להיפראוריצמיה מסוג "הפרשה לא מספקת". התרופה החדשה להורדת חומצת שתן RDEA 594 (lesinurad) היא מעכב ספיגה חוזרת של אוראט (SURI). "Lesinurad 200 מ"ג ליום ובשימוש בשילוב עם מעכבי קסנטין אוקסידאז יכולים להפחית ברציפות את רמות חומצת השתן בדם, והוכח כעדיפה על מונותרפיה ללא בודסטר בשילוב עם ללא בודסטר. תופעות הלוואי השכיחות הן הפרעות בתפקוד הכליות ואבנים בכליות.
Verinsud הוא SURI נוסף שנמצא כעת בשלב ניסוי קליני שלב 2. דווח כי יעילותו היא פי שלושה מזו של בנזברומרון. Dotinurad הוא סוג חדש של SURI, שעיצובו המבני נועד למנוע את רעילות הכבד של benzbromarone.
3, תרופות עם מנגנונים כפולים
"ארהלופנאט היא תרופה חדשה עם השפעות אנטי דלקתיות כפולות ומפחיתות חומצת שתן, שיכולה לעכב את ספיגה מחדש של חומצת שתן בכליות ולהגביר את ההפרשה, ובכך להפחית לאט את רמות חומצת השתן בדם". זה יכול גם להפעיל חלקית מפריחי גוף תחמוצת ולהפעיל קולטנים (PPAR-), ובכך להפעיל השפעות אנטי דלקתיות ולהפחית התקפי גאוט. תרופה זו נחשבת לחלופה יעילה לקולכיצין. לארהלופנאט יש גם השפעה של הפחתת שומן בדם וסוכר בדם, שיש לו יתרונות נוספים לחולי גאוט עם סוכרת ודיסליפידמיה.
"Merbarone (RLBN1001) הוא מעכב טופואיזומראז מסוג DNA מסוג II שיכול לעכב כפול קסנטין אוקסידאז ו-URAT1 בטיפול בהיפראוריצמיה חמורה."
4, תרופות עם מנגנוני פעולה חדשים
⏵ מעכב גופיות דלקתיות NLRP3: Dapansultrie יכולה לעכב באופן סלקטיבי את הגופיות הדלקתיות של NLRP3, ובכך לעכב ייצור IL-1 ו-IL-18, ובכך להפוך את הדלקת. לכן, יש לו פוטנציאל טיפולי בגאוט ובמחלות אחרות בתיווך NLRP3.
⏵ מעכב Purine nucleoside phosphorylase (PNP): ל-Ulodesine (BCX4208) יש השפעות סינרגטיות בשילוב עם אלופורינול.
⏵ אחר: תמצית טונה; השתתפות ממוקדת בעיבוד חוץ-תאי של פרוטאזות-1 עשויה להיות אסטרטגיה פוטנציאלית לטיפול בגאוט חריף.
5, סמים "חוצה גבולות" בתחומים אחרים
"קורטיקוטרופין (ACTH): מאמינים שיש לו השפעות נוגדות IL-1.". מחקרים הראו כי ACTH היא אופציה יעילה לטיפול בחולי גאוט עם מחלות נלוות מרובות, במיוחד אלו הנוטלים סטרואידים לאחר ניתוח ובמצבים אחרים, כגון לאחר השתלת כליה.
⏵ Fenofibrate: כאגוניסט PPAR, הוא יכול להפחית את הביטוי של COX-2, וכתוצאה מכך להשפעות אנטי דלקתיות שעשויות לסייע במניעת התקפי גאוט.
⏵ Amlodipine: זה יכול לשפר משמעותית את קצב הסינון הגלומרולרי ואת פינוי חומצת השתן, ונמצא כבחירה יעילה עבור חולי מושתלי כליה עם יתר לחץ דם והיפר-אוריצמיה הנגרמת על ידי cyclosporin A.
⏵ Atorvastatin: כמה מחקרים מצאו כי Atorvastatin יכול להפחית משמעותית את רמות חומצת השתן בדם. למרות שהמנגנון המדויק אינו ברור, כיום מאמינים כי הוא ממלא בעיקר תפקיד בהפחתת הפרשת חומצת שתן על ידי הפחתת ספיגה חוזרת של הצינורית הכלייתית והגברת הפרשת חומצת השתן.

המידע במאמר זה מגיע מהאינטרנט ואינו משמש כייעוץ טיפולי או ייעוץ השקעות. אם למאמר זה יש השפעה על הזכויות והאינטרסים שלך או אם אתה מעוניין במוצר זה, אנא צור איתנו קשר בזמן כדי שנוכל לספק לך עזרה נוספת