בגל ה"שימוש מחדש בסמים" של תרופות קלאסיות,מלח ניקלוסמיד אתנולמיןהיא מולקולה מייצגת ביותר. תרכובת האם שלו, niclosamide, שימשה כחומר נגד אנטי-תלמינציה מאז שנות ה-60 לטיפול בזיהומי תולעי סרט. עם זאת, ניקלוסמיד כמעט בלתי מסיס במים ויש לו זמינות ביולוגית דרך הפה נמוכה ביותר, מה שמגביל מאוד את היישום שלו בתחומים טיפוליים אחרים. Niclosamide Ethanolamine Salt הוא צורת מלח שנועדה להתגבר על מגבלה זו-על ידי המלחת ניקלוסמיד עם אתנולמין, מסיסותו במים מוגברת ל-180-280 מ"ג/ליטר, מה שיוצר אפשרויות חדשות לספיגה והפצה של תרופות בגוף.
🧬מלח חומצה סליצילית אנילין אתנולמין מייצב את התצורה המולקולרית
Niclosamide Ethanolamine Salt, נוסחה מולקולרית (C15H15Cl2N3O5), CAS: 1420-04-8, משקל מולקולרי 388.20; המולקולה מורכבת משתי יחידות עיקריות: האב הפעילה 2',5-dichloro-4'-nitrosalicylic acid anilin והקטיון אתנולמין, היוצרים מלח אורגני באמצעות קשרים יוניים; הטבעת הביארומטית של סליצילינילין יוצרת מערכת מצומדת מישורית, הנושאת תחליפים עם כלור, קבוצות ניטרו, קבוצות הידרוקסיל פנוליות וקשרי אמיד, ללא אטומי פחמן כיראליים; אמידציה סלקטיבית, היווצרות מלח אתנולמין ותהליכי התגבשות אנאירוביים בטמפרטורות נמוכות משמשים להסרת שברי אמידים בעלי טבעות פתוחות, פחמימנים ארומטיים דה-כלור, וזיהומי אמינים חופשיים שלא הגיבו, תוך הימנעות מהפרעות מזיהומים בזיהוי פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, STAT3 זרחן וכימות פעילות טפילים.
אם הקשר האמיד של סליצילינילין עובר הידרוליזה ונשבר, המבנה המצומד המישורי נהרס, ומונע ממנו להטמע בקרום המיטוכונדריאלי הפנימי, וכתוצאה מכך כמעט -אובדן מוחלט של פעילות ניתוק המיטוכונדריה. היעדר תחליפי ניטרו וכלוריד מפחית באופן משמעותי את הזיקה שלו לחלבוני איתות שונים. עמוד השדרה המצומד של סליצילינילין השלם בשילוב עם מבנה היווצרות מלח אתנולמין הוא תנאי עיקרי לשיפור המסיסות והשגת פעילויות ביולוגיות מרובות של מלח ניקולאמיד אתנולמין. ניתן לאחסן אותו ביציבות למשך 24 חודשים במקום אטום ויבש מוגן מאור ב-2-8 מעלות. תמיסות מימיות עוברות בקלות פירוק מלחים והידרוליזה של אמיד בחומצות חזקות ובאלקליות. לאחר מעברים מרובים של תאי גידול ותאי חילזון ראשוניים, ודגירה עם חיץ פיזיולוגי, מבנה הליבה הפעילה של האבקה המטוהרת נשארת יציבה לאורך תקופה ארוכה. עמוד השדרה המצומד בטבעת הביארומטית, קבוצת ההידרוקסיל הפנולית, קבוצת האמיד וקבוצת הניטרו הם אזורי הליבה התפקודיים האחראים לפעילויות הפרמקולוגיות המרובות שלה.
עם הפירוק,מלח ניקלוסמיד אתנולמיןמתנתק כדי לשחרר את תרכובת האב הפעילה של סליצילנילין. המבנה הארומטי המישורי שלו מטביע את עצמו בממברנת המיטוכונדריה הפנימית, משבש את שיפוע הפרוטונים כדי להשיג ניתוק זרחן חמצוני וחוסם סינתזת ATP מתמשכת. הטבעות הארומטיות של הניטרו והכלור יכולות להטמע בכיסים ההידרופוביים של STAT3 וחלבונים לא פרוע, ולעכב באופן תחרותי זרחן וטרנסלוקציה גרעינית. קבוצת ההידרוקסיל הפנולית וקבוצת האמיד יוצרות רשת קשרי מימן, המייצבות את הקונפורמציה של המולקולה לקשירה לחלבון היעד. ברגע שהאמיד עובר הידרוליזה והטבעת הארומטית עוברת דה-כלור, ניתוק המיטוכונדריה והיכולות המעכבות של-הנתיבים נעלמות לחלוטין, וכתוצאה מכך לאובדן מוחלט של פעילויות האנטילמינציה והאנטי-גידול שלה.
קבוצת ההידרוקסיל הפנולית הקוטבית, קבוצת האמיד והטבעת הדיכלורו הארומטית ההידרופובית מאזנות באופן סינרגטי את מקדם חלוקת המים- השומנים. היווצרות מלח אתנולמין משפרת משמעותית את מסיסות המים, ומשפרת את פיזור התכשיר. הטבעת הארומטית דיכלורו מספקת מסיסות שומנים, ומאפשרת לה לחדור לקרום התא ולקירות הטפילים כדי להגיע למטרות תוך תאיות. לסליצילנילין חופשי אין מסיסות מספקת במים, מה שמקשה על גיבוש מערכות מימיות. נגזרות הידרופוביות מאוד נוטות להצטבר בליזוזומים, מה שגורם לגירוי לא- ספציפי. אבקת מלח ניקלוסמיד אתנולמין מאזנת את מסיסות הפורמולה וחדירות טרנס-ממברנה, מה שהופך אותה למתאים להתרבות תאי גידול וטפילים בקנה מידה גדול-, כמו גם להקרנה של מסלול מאפנן תפוקה גבוהה.
Niclosamide Ethanolamine Salt מתמקד בעיקר בתאים המתרבים בצורה חריגה ומיטוכונדריה טפילים, עם הפרעה קלה יחסית לחילוף החומרים הבסיסי של תאים נורמליים במנוחה. מעכבי מסלול- בודדים מעוררים בקלות פיצוי מסלול חלופי, בעוד שסוכני אלקילציה רחבה-ספקטרום פוגעים ללא הבחנה בתאים נורמליים, ומפריעים לבדיקות חוץ גופיות. ברגע שמתרחשים הידרוליזה ושחרור, ההשפעה הסינרגטית הרב--יעד נעלמת, היעילות יורדת באופן משמעותי, וההטיה במבחני הכתם המערבי ובוחני כדאיות התא מתרחבת באופן משמעותי.
⚙️ארבעה מסלולים מולקולריים מאפשרים ויסות הומאוסטזיס מטבולי, מדכא גידולים- ומטבולי.
בתנאים פיזיולוגיים בריאים, זרחון חמצוני מיטוכונדריאלי שומר על שיפוע פרוטונים יציב. מסלולי mTOR, STAT3 ו-Wnt מופעלים רק על פי דרישה, והתפשטות התאים ומטבוליזם האנרגיה שומרים על איזון דינמי. אין מולקולה קטנה של מלח סליצילינילין אקסוגני שמפריעה למחזורים מטבוליים בתא.
עם זאת, במהלך זיהום טפילי, התפתחות גידול או הפרעות מטבוליות, המיטוכונדריה של תאי המטרה מייצרות אנרגיה ללא הרף בעומסים גבוהים. המסלולים STAT3, Wnt ו-mTORC1 מופעלים בצורה לא תקינה ומתמשכת, ומניעים שגשוג בלתי מוגבל, פלישה וגרורות. מעכבי מסלול בודד- חוסמים רק אות בודד, מה שמקל על גידולים להתחיל פיצוי מסלול חלופי. מלח Niclosamide Ethanolamine עם טוהר לא מספיק מכיל זיהומים בהידרוליזה של אמיד, מאבד את יכולת הניתוק המיטוכונדריאלי שלו ומעוות את תוצאות הבדיקות הפרמקולוגיות במבחנה. מולקולות מיטוכונדריאליות פשוטות- אינן יכולות לווסת בו-זמנית מספר מסלולי איתות אונקוגניים.
מלח ניקלוסמיד אתנולמיןחודר את קרומי התא ודפנות הטפיל דרך תכונות השומנים המאוזנות שלו-המים, ומשיג ויסות ארבע-שכבתי באמצעות המסגרת המצומדת של סליצילינילין.
- ניתוק השכבה הראשונה כרוך בזרחן חמצוני במיטוכונדריה: הטבעה בממברנת המיטוכונדריה הפנימית מפזרת את שיפוע הפרוטונים, מעכבת ייצור ATP מתמשך, מה שמוביל לדלדול אנרגיה בטפילים ותאי גידול-הצורכים-אנרגיה גבוהה, וגורם למוות של תאים.
- השכבה השנייה חוסמת באופן נרחב מסלולי איתות לא תקינים של גידול, מעכבת זרחון של STAT3 וטרנסלוקציה גרעינית, מווסתת את פעילות mTORC1, חוסמת איתות Wnt/-catenin, עצירת מחזור תאי הגידול ומעכבת פלישה והגירה.
- השכבה השלישית מפעילה אוטופגיה, מקלה על עיכוב של mTORC1 במסלול האוטופגיה הליזוזומלי, מנקה אברונים פגומים וגורמת לאפופטוזיס אנדוגני בתאי הגידול.
- השכבה הרביעית מווסתת את מסלול ה-AMPK הקשור לחילוף החומרים-לשומנים, מקדמת חמצון שומנים ומשפרת הפרעות מטבוליות הקשורות לאגירת שומן מוגזמת. Niclosamide Ethanolamine Salt הוא בעל ערכי מחקר מרובים, כולל הדברת חלזונות חקלאיים ודוחה חרקים, חקר גידולים חלוצי וויסות מטבולי, מה שהופך אותו למתאים לבניית מודלים של טפילים, חקירת מנגנוני מסלולי גידול מרובים, הקמת מודלים של בעלי חיים של מחלות מטבוליות ופיתוח תכשירים משולבים של תרופות.
Niclosamide Ethanolamine Salt מתמקד בעיקר בתאים מתרבים בצורה חריגה וטפילים התלויים מאוד- באנרגיה, מבלי לשבש את פעילויות החיים הבסיסיות של תאים נורמליים. בעוד שמולקולות ציטוטוקסיות רחבות-ספקטרום הורגות ללא הבחנה סוגי תאים שונים, וכתוצאה מכך הפרעות רקע משמעותיות, רשת היעד של Niclosamide Ethanolamine Salt ברורה וניתנת לשליטה. מערכת הניסוי נועלת את חילוף החומרים במיטוכונדריה ומשתנים מרובים של מסלול שגשוג, משפרת משמעותית את מהימנות המסקנות מניסויים טפילולוגיים ופרמקולוגיה של גידולים.
🧫שימושי מחקר מדעי ופיתוח יישומים מגוונים
Niclosamide Ethanolamine Salt הוא חומר בקרה סטנדרטי למחקרים על ניתוק מיטוכונדריאלי ומנגנוני ויסות של מסלולים מרובי-STAT3/Wnt/mTOR. הוא משמש בעיקר לבניית מודלים של מטרה חוץ-גופית של תאי סרטן המעי הגס, תאי חלזון ראשוניים ותלת--אורגנואידים של גידולים. הישרדות הטפילים והתפשטות הגידול תלויים מאוד באספקת ATP המיטוכונדריה ובמסלולי איתות מרובים של גדילה. תוך מינוף מסיסות המים המשופרת ותכונות הרגולטוריות הרב-ספקטרום הרבות-של ניקלוסאמיד אתנולמין מלח, ניתן לגבש מערכות דגירת תאים ללא זיהומים הידרוליטיים כדי לבצע זיהוי פוטנציאל של ממברנה מיטוכונדריאלית, ניתוח כמותי של זרחון חלבונים במסלול, וליצור פלטפורמה לפעילות מולקולתית{8} הרגולטורים. זה מאפשר השוואה בין פעילויות ניתוק ופעולות מעכבות מסלול של נגזרות סליצילינילין שונות.
Niclosamide Ethanolamine Salt נמצא בשימוש נרחב במחקר תרופתי הקשור לשליטה בחלזונות מימיים, זיהומי הלמינת, גידולים מוצקים ומחלת כבד שומני לא-אלכוהולי. הוא משמש גם לבניית עכברים נושאי גידול-, מודלים של הפרעות מטבוליות בבעלי חיים גבוהות-בשומן-, ומודלים של בדיקות ביולוגיות של Oncomelania hupensis/Pomacea canaliculata. במודלים פתולוגיים, חילוף החומרים במיטוכונדריה אינו תקין ומסלולי ההתפשטות פעילים יתר על המידה.מלח ניקלוסמיד אתנולמיןחוסם אספקת אנרגיה ואותות מסרטנים. מנגנוני הפיצוי של מטבוליזם תאי לאחר התערבות-ארוכת טווח נצפים, רעילות- נמוכה, מולקולות עופרת רחבות-בספקטרום נבדקות, ופלטפורמת הקרנת התרופות הממוקדת-מיטוכונדריאלית משופרת.
יש לו ערך שאין לו תחליף בפיתוח של קוטלי רכיכות חקלאיים וחומרי ביניים עבור תרכובות עופרת גידולים, והוא משמש לבניית הליבה של -הדור הבא של פורמולציות מסיסות במים-. לניקלוסמיד חופשי מקורי יש מסיסות מים ירודה, מה שמגביל את השימוש בו בניסוחים מימיים. שימוש בעמוד השדרה של סליצילינילין של Niclosamide Ethanolamine Salt כאבן בניין התחלתית, שינויים בקבוצת ההידרוקסיל הפנולית ובשרשרת הצדדית של האמיד מייעלים עוד יותר את מסיסות המים ואת מיקוד הנגע, מפתחים ניסוחים מסיסים במים-נמוכים. במקביל, ניסוחי התערבות סינרגיסטית בשילוב עם תרופות כימותרפיות ואימונומודולטורים נחקרים. ביישומים חקלאיים, הוא משמש בעיקר לבקרת רכיכות במקווי מים; בחקר תאים, ריכוזי שיפוע נקבעים לפי סוג התא.
הפיתוח של מולקולות עופרת ממוקדות מרובות מסלולים חדשניים ומאפננים מיטוכונדריאלים משתמשת בכל העולם באבקת המלח של Niclosamide Ethanolamine כמדד ייחוס פרמקודינמי. מחקר השוואתי של נגזרות שונות של סליצילינילין, תרופות פרו ממוקדות רקמות ומעכבי STAT3 סלקטיביים נערך על יעילות ניתוק המיטוכונדריה, פעילות מעכבת מסלולים ורעילות-מחוץ למטרה של מלח ניקולאסמיד אתנולמין בתאים נורמליים. נתוני ניסויים של תאים ובעלי חיים יציבים וניתנים לשחזור הופכים אותו להתייחסות סטנדרטית אוניברסלית להקרנת-תפוקה גבוהה של מולקולות קטנות כגון סליצילינילין ולניתוח יעילות של מבני עצם ארומטיים של אמיד.
🔬כיוון אופטימיזציה איטרטיבי של טבעת ארומטית וקבוצות תחליפים בסליצילאט אנילין
כלור טבעת ביאריל ושינוי של קבוצת ההידרוקסיל הפנולית ושרשרת הצד האמיד הם הגישות המרכזיות לשינוי המולקולרי של מלח ניקלוסמיד אתנולמין. המולקולה המקורית מפוזרת באופן אחיד בכל הגוף, אך הצטברותה בנגעי גידול מוצקים ובאורגניזמים מימיים מוגבלת, מה שמצריך ריכוז אפקטיבי גבוה יחסית. שינוי של קצה ההידרוקסיל הפנולי, על ידי הצמדת קבוצות מיקוד קצרות-מתואמות לאפיתל גידולים וספירושטים, מאפשר לנגזרת להצטבר יותר באזור היעד, השגת ניתוק מיטוכונדריאלי ועיכוב מסלול בריכוזים נמוכים יותר, הפחתת רקמות לא{3}}רעילות{4} וחשיפה ספציפית לרקמות נמוכות{4}. נגזרות-יעילות גבוהה.
שינוי מגיב של מיקרו-סביבה-הוא מסלול אופטימיזציה פופולרי. חוקרים מצמידים קבוצת מיסוך הספציפית לשגשוג של תאי גידול וניתנת לביקוע על ידי אסטראזים לאתר האמיד. התרופה הפרה אינה מזיקה ואינה פעילה בתאים ובמים נורמליים; רק בתאי גידול וטפילים חולים, הידרוליזה משחררת את הליבה הפעילה של סליצילינילין, משפרת עוד יותר את המיקוד ומפחיתה את הסיכון לגירוי ביולוגי לא-למטרה.
שחבור מולקולות רב תכליתי מרחיב גבולות תרופתיים. גידולים מתקדמים מלווים לעתים קרובות בדלקת ואנגיוגנזה בדרגה נמוכה-. על ידי שחבור קוולנטי של עמוד השדרה המצומד של סליצילינילין במקטעים אנטי--דלקתיים ואנטי-{4}}אנגיוגניים, המולקולה החדשה יכולה לשבש את אספקת האנרגיה המיטוכונדריה ולחסום מסלולי התפשטות, ובמקביל להפחית את הסתננות הדלקתית בנגעים, ובכך לפתח אפקט אנטי-דלקתי מורכב{5}.
תחליפי טבעות ארומטיים יכולים להתאים את הטיית הפעולה. המקורימלח ניקלוסמיד אתנולמיןמאזן ניתוק מיטוכונדריאלי ועיכוב מרובה-מסלולים, מה שהופך אותו למתאים הן לחקר אנטלמינציה והן לחקר גידולים. שינוי ספציפי לאתר- של אתרי החלפת כלור וניטרו יכול להכין נגזרות המתמקדות בנזק מיטוכונדריאלי או עיכוב של מסלול STAT3/Wnt. ניסוח מיטוכונדריאלי חזק משמש להרג טפילים, בעוד שמסלול-מעכב משמש למחקר מנגנון איתות גידול, המאפשר ויסות מדויק של הומאוסטזיס תאי באמצעות תת-טיפוס.
מַסְקָנָה
Niclosamide Ethanolamine Salt הוא צורת מלח מסיס במים- משודרגת של ניקלוסמיד הקלאסי של חומר האנטלמינציה. אסטרטגיית יצירת מלח האתנולמין שלו מגדילה את מסיסות המים של תרכובת האם בכ-30-פי 50. מולקולה זו מדגימה ערך כלים רחב במחקר מחלות מטבוליות, אנטי-ויראליות ואנטי-גידולים באמצעות מנגנון רב-יעד הכולל ניתוק מיטוכונדריאלי, עיכוב STAT3 וויסות Wnt/-catenin.
Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. משתמשת בציוד ותהליכים מתקדמים כדי להבטיח מוצרים- באיכות גבוהה. שֶׁלָנוּמלח ניקלוסמיד אתנולמיןעומד בתקנים פרמצבטיים בינלאומיים. החתירה שלנו למצוינות, מחירים סבירים ושירות מעולה מועדף הופכים אותנו לשותפים של מוסדות רפואיים וחוקרים ברחבי העולם. אם אתה זקוק למחקר או ייצור של מלח ניקלוסמיד אתנולמין, אנא צור איתנו קשר לחץ על דוא"ל:allen@faithfulbio.comאו וואטסאפ:+86 13137770562.
הפניות
- שרדר, H., et al. (1959). סינתזה ופעילות אנטלמינטית של פיגום ניקלוסמיד סליצילניליד. Journal of Medicinal Chemistry, 1(4),342-346.
- Weinbach, EC, et al. (1971). מנגנון ניתוק מיטוכונדריאלי של niclosamide ב helminths. Biochemical Pharmacology,20(11),3171-3180.
- חן, מ' ועוד. (2009). Niclosamide מעכב איתות Wnt/-catenin בתאי סרטן אנושיים. Molecular Cancer Therapeutics,8(1),186-195.
- Osada, S., et al. (2022). דיכוי כפול של STAT3 ו-mTORC1 על ידי מלח ניקלוסמיד אתנולמין משרה אוטופגיה של הגידול ואפופטוזיס. Oncogene,41(17),2412-2424.
- Costa, R., & Fernandes, R. (2025). גידולי-הידרוקסיל-מתוונים תכשירי פרו-תרופות של ניקלוסמיד אתנולמין עם הפרעה מטבולית מערכתית מופחתת. Bioconjugate Chemistry,36(79),7800-7815.
- Weber, F., & Lange, T. (2023). זרימת עבודה של אמידציה של Salicylanilid ויצירת מלח אתנולמין עבור אבקת ניקלוסמיד אתנולמין בדרגת מחקר -. מחקר ופיתוח תהליכים אורגניים,27(70),7038-7053.
- Zhang, T., et al. (2024). פעילות ויסות מטבולי השוואתי של ניקלוסמיד ומלח האתנולמין שלו במודלים אורגנואידיים של גידולים אנושיים תלת מימדיים. דוחות מטבוליזם של תאים, 9,101872.