הגורם הראשוני לגידול הוא שהנשימה החמצונית של תאים תקינים מוחלפת בתסיסה של פחמימות. בנסיבות רגילות, כל התאים האנושיים הם תאים אירוביים חובה, בעוד שחלק מתאי הגידול הם תאים אנאירוביים. "
בוועידת פרס נובל ב-1966 תיאר אוטו ורבורג בקצרה את התיאוריה שלו כ"גידול הוא מחלה מטבולית". כיום, המחקר של תרופות נגד גידולים נשלט על ידי "טיפול פרטני", שמטרתו למצוא תרופות שיכולות לעכב את הפעילות המולקולרית הספציפית הקשורה לשגשוג תאי הגידול. עם התפתחות רצף הכרומוזומים האנושיים וזיהוי גנים ספציפיים של רגישות גנטית לגידול, נמצאו תרופות רבות המכוונות לגנים מוטנטיים ספציפיים או למוצרי גנים ספציפיים.
מכיוון שצבירי גנים או מוטציות גנים ספציפיים אינם נחוצים עבור כל סוגי הגידולים, יש צורך למצוא סמנים ביולוגיים ספציפיים על מנת לקבוע אילו חולים יכולים להפיק תועלת מהטיפול. עם זאת, אם גידול ממאיר הוא "תוצאה של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה" כפי שתיאר ורבורג, אזי עיכוב סינתזת ה-ATP יוביל לעלייה מפצה בתסיסה, ולכן הגידול הוא מחלה המופעלת מחוסר איזון אנרגטי.
השקפה זו ממטבוליזם מנוגדת לתפיסה המרכזית הנוכחית, הגורסת שמוטציה פוליגנית היא הבסיס לסוגים שונים של מחלות. לפי החשיבה של ורבורג, מוטציה בגנים היא רק צופה מהצד בזירת הפשע של הגידול, אבל "הפושעים האמיתיים" מתסיסים ונמלטים מהחוק, אבל ורבורג לא אימתה את האותנטיות של הניתוח הזה.
בקיצור, חוסר תפקוד בלתי הפיך של המיטוכונדריה עורר סדרה של תגובות שרשרת של מוטציות גנטיות, אשר קידמו מאוד את מצב ייצור ה-ATP "השני הטוב ביותר" - גליקוליזה. ואכן, מוטציה בגנים נחשבת בדרך כלל כגורם הראשוני להתרחשות הגידול, אך מוטציה בגנים עשויה להיות תוצאה של חוסר איזון מטבולי ואנרגיה או תגובה מפצה.
מורחב, למרות שוורבורג לא אמר ישירות שהמוטציה או ביטוי היתר של HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ו-PI3K/Akt/mTOR קידמו ישירות או בעקיפין חילוף חומרים גליקוליטי, מוטציה בגנים עשוי למלא "תפקיד שני" ולא "תפקיד בוגד" בהיווצרות גידולים. מכיוון שגורמים כגון HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ו-PI3K/Akt/mTOR ממלאים תפקיד חשוב במטבוליזם גליקוליטי.
בסביבת היפוקסיה, תאי הגידול בוחרים להפעיל את חילוף החומרים של הגליקוליזה ולווסת את הביטוי של גורמים אנגיוגניים, מה שבסופו של דבר מקדם את התרחשותם וגרורות של גידולים. ברור, לבסוף נוצר מעגל קסמים המבוסס על מקור ATP ולא על זרחון חמצוני. מעניין לציין שגידולים מסוימים עשויים עדיין לבחור במטבוליזם של גליקוליזה על מנת להשיג יותר ATP במטבע אנרגיה, אשר מפעיל פנוטיפ של גידול ממאיר במידה מסוימת.
מנקודת מבט טיפולית, אימטיניב, פעם מה שנקרא מעכב ממוקד, חרג מיעדיו המקוריים של טרנספורטר גלוקוז -1(GLUT-1) וגלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז (G6PD) ביישום קליני, כך שהוא גם איבד את יכולתו להפריע לחילוף החומרים של אנרגיית התא. ניתן לראות כי הפיתוח של רפואת גנים אינדיבידואלית לא סיפק אסטרטגיות יעילות נגד גידולים.
בנוסף, מדענים רבים כמו סייפריד מאמינים שכל "תיאוריה הפוכה", כמו אפקט ורבורג, תהפוך בהכרח למדע שולי ברגע שהיא תסטה מהמסגרת המרכזית של הגנים של המחקר המרכזי הנוכחי. תהליך המחקר והפיתוח של תרופות נגד גידולים המכוונות למטבוליזם של אנרגיית הגידול התפתח לחלוטין ל"פעולת ציד מכשפות" ברמה המולקולרית.
הגורם הראשוני להתפתחות הגידול הוא שהנשימה החמצונית של תאים תקינים מוחלפת בתסיסה של פחמימות. בנסיבות רגילות, כל התאים האנושיים הם תאים אירוביים מיוחדים, בעוד שחלק מתאי הגידול הם תאים אנאירוביים
בוועידת פרס נובל לשנת 1966 סיכם אוטו ורבורג את התיאוריה שלו כ"גידולים הם מחלה מטבולית". כיום, המחקר על תרופות נגד גידולים נשלט על ידי "טיפול מותאם אישית", במטרה למצוא תרופות שיכולות לעכב את הפעילות המולקולרית הספציפית הקשורה לשגשוג תאי הגידול. עם הפיתוח של רצף כרומוזומים אנושיים וזיהוי גנים ספציפיים של רגישות גנטית לגידול, התגלו תרופות שונות המכוונות לגנים או תוצרי גנים ספציפיים שעברו מוטציה.
מאחר שצבירי גנים או מוטציות ספציפיים אינם נחוצים להתפתחות של כל סוגי הגידולים, יש צורך לחפש סמנים ביולוגיים ספציפיים על מנת לקבוע אילו חולים יכולים להפיק תועלת מהטיפול. עם זאת, אם גידולים ממאירים הם תוצאה של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, כפי שתואר על ידי ורבורג, אז עיכוב סינתזת ATP יכול לגרום לעלייה מפצה בתסיסה, מה שהופך את הגידולים למחלה המופעלת על ידי חוסר איזון אנרגטי.
פרספקטיבה מטבולית זו סותרת את התפיסה המרכזית הנוכחית, הגורסת כי מוטציות פוליגניות הן הבסיס להתרחשות של סוגים שונים של מחלות. לפי החשיבה של ורבורג, מוטציות גנטיות הן רק "צופים מהצד" ב"זירת הפשע" שבה מתרחשים גידולים, בעוד ש"הפושעים האמיתיים" מתסיסים ונמלטים מהחוק. עם זאת, ורבורג לא אימת את האותנטיות של גישה אנליטית זו.
בקיצור, חוסר תפקוד בלתי הפיך של המיטוכונדריה מעורר תגובת שרשרת של מוטציות גנים, מה שמקדם מאוד את אופן ייצור ה-ATP "השני בטובו" - גליקוליזה. ואכן, מוטציות גנטיות נחשבות לרוב לגורם הראשוני להתפתחות הגידול, אך הן עשויות להיות תוצאה של חוסר איזון מטבולי ואנרגיה או תגובות מפצות.
בהרחבה, למרות שוורבורג לא קבעה ישירות שמוטציות או ביטוי יתר של הגנים HIF-1-, myc, ras, IGF-1 ו-PI3K/Akt/mTOR מקדמים באופן ישיר או עקיף את חילוף החומרים של גליקוליזה, מוטציות גנים עשויות לפעול. "תפקיד שני בגודלו" ולא "תפקיד פנימי" בהיווצרות גידולים. מכיוון שגורמים כגון HIF-1-, c-myc, ras, IGF-1 ו-PI3K/Akt/mTOR ממלאים תפקידים חשובים במטבוליזם גליקוליטי.
בתנאים היפוקסיים, תאי הגידול בוחרים להפעיל את המטבוליזם הגליקוליטי ולהגביר את הביטוי של גורמים אנגיוגניים, ובסופו של דבר מקדמים את התרחשות הגידול וגרורות. ניכר כי בסופו של דבר נוצר מעגל קסמים המבוסס על מקורות ATP ולא על זרחון חמצוני. מעניין שגידולים מסוימים עשויים עדיין לבחור במטבוליזם של גליקוליזה במצב אירובי כדי להשיג יותר ATP במטבע אנרגיה, שבמידה מסוימת מעורר פנוטיפ של גידול ממאיר.
מנקודת מבט טיפולית, מה שנקרא מעכב ממוקד אימטיניב חרג מהטרנספורטר המקורי של גלוקוז-1 (GLUT) ביישומים קליניים
בנוסף להסתמכות על גליקוליזה, תאי הגידול דורשים גם גלוטמין. כמו גלוקוז, גלוטמין הוא גם חומר ממלא שיכול לספק מקורות אנרגיה כמו אוקסלואצטט למחזור קרבס (מחזור חומצה טריקרבוקסילית).
עקב העלייה בשטף הפחמן התוך-תאי הנגרמת על ידי גליקוליזה ומטבוליזם של גלוטמין, הצטברות של תוצרי ביניים מבשרי מחזור קרבס מפעילה מסלול מטבולי נוסף, מסלול ה-Pentose Phosphate.
מסלול הפוספט הפנטוז יכול לייצר כמות גדולה של NADPH, שיכול להפחית גלוטתיון ולהקל על רמות הלחץ החמצוני בתאים. בנוסף, מסלול הפוספט הפנטוז יכול לייצר כמות גדולה של ריבוז-5-פוספט, שהוא מולקולת מרכיב חיונית לביוסינתזה של חומצות גרעין.
מול מתח גנוטוקסי הנגרם על ידי כימותרפיה והקרנות, גידולים צריכים להסתגל לסביבה זו ולהתחיל מנגנוני הגנה עצמית, לרבות זרימת תרופות, תיקון נזקי DNA, ויסות עלייה של ביטוי גנים הקשור להישרדות, אנטי אפופטוזיס והפעלה של מסלול אות חיים תוך תאי. כל פעילויות החיים הללו זקוקות להרבה אספקת ATP רציפה.
כל אחת מאסטרטגיות ההסתגלות/ההגנה לעיל צריכה לצלב את המסלולים הקשורים לייצור ATP, כגון גליקוליזה אירובית/מטבוליזם של גלוטמין/מסלול פנטוז פוספט. עם זאת, יעילות הפרודוקטיביות של מסלולים מטבוליים אלה נמוכה בהרבה מזו של זרחון חמצוני. אם הביקוש ל-ATP יעלה על ההיצע, יהיה "גירעון אנרגטי". בשלב זה, לגידולים יהיו שלוש אסטרטגיות התמודדות: הגברת ייצור ATP ו"חידוש" ATP באמצעות אוטופגיה או הפחתת צריכת ATP.
עם הירידה באספקת ה-ATP, פעילויות תאים רבות מוגבלות, כגון זרימת תרופות המתווכת על ידי משאבת עמידות רב-תלויה ב-ATP והשתקה אפיגנטית של גנים מדכאי גידולים כגון p53. חן וחב'. מצא שחקים להגבלת אנרגיה (2-deoxyglucose ו-3-bromopryuvate) יכולים להפעיל מחדש את הגן מדכא הגידול השקט של KLF6.
Zhou et al. מצאו כי הרגישות לכימותרפיה של תאי גידול עמידים לתרופות עלתה כאשר ה-ATP היה מותש, בעוד שהעמידות הכימית של תאי גידול רגישים לתרופות עלתה כאשר סופקה ATP אקסוגני. בהשוואה לתאי רקמה רגילים, תאי גידול זקוקים ליותר ATP, אך הגמישות שלהם בהחלפת מקורות אנרגיה ירודה. לכן, הפחתת רמת ATP על ידי עיכוב גליקוליזה יכולה להרוג באופן סלקטיבי תאי גידול.
זה מוביל ל"הישרדות חשובה יותר מצמיחה" וסובלנות נרכשת. אסטרטגיה זו, כמו אפקט ורבורג, הפכה לסטנדרט המאוחד של טיפול בגידול, והיא גם הבסיס והסיבה לשינוי אסטרטגיית הטיפול בגידול. עם זאת, המחקר של אסטרטגיות טיפול בגידול אינו צריך להיות מוגבל לחילוף החומרים עצמו, אלא צריך להתבצע מנקודת המבט של ייצור ATP ו-NADH הכולל.
זה לא יתרון דרוויניסטי, והתלות של הגידול בתסיסה עשויה להיות רק מהלך חסר אונים במצב של אספקת אנרגיה לא מספקת, שהיא חיסרון תחרותי בהשוואה לרקמות רגילות. לכן, ניתן ליישם חסרון זה של הגידול ברמת הטיפול, במיוחד כדי לשפר את הרגישות של הכימותרפיה.
אסטרטגיות כימותרפיה גידוליות קודמות נכשלו לעתים קרובות בגלל הרגישות הכימותרפית הנמוכה. כעת ישנן שיטות לשיפור הרגישות לכימותרפיה של גידולים, והטיפול בגידולים הפך למחלה כרונית וניתנת לריפוי, וניתן לצלם אותה תחת סורק טכנציום 99m (99mTc)-methoxyisobutyl isocyanide (sestamibi).
Methoxyisobutyl isonitrile הוא המצע של משאבת P-glycoprotein תלויה ב-ATp (Pgp, מקודדת על ידי הגן MDR-1). חומר הדמיית רדיונוקלידים זה יכול לזהות את העיכוב של Pgp, ובכך לשקף את הרגישות הכימותרפית של גידולים ביחס לרמת הבסיס. על פי שיטת הדמיה זו, ניתן להשלים בהצלחה את המשימה של "לעקוב אחר ATP".
2. מטבוליזם של גלוקוז
2.1 מעכבי טרנספורטר גלוקוז
מכיוון שהגלוקוז הוא קוטבי והידרופילי, הוא אינו יכול לחדור לממברנת תאים הידרופוביים, ולכן יש צורך בטרנספורטר טרנסממברני מיוחד (GLUT). הביטוי של GLUT בתאי הגידול היה מווסת באופן משמעותי, מה שהצביע על כך שתאי הגידול השתמשו בגלוקוז כמקור האנרגיה העיקרי של ATP. כמות גדולה של גלוקוז הנצרכת על ידי הגידול תגביר בהכרח את צריכת הגלוקוז ובסופו של דבר תחמיר את חילוף החומרים של הגלוקוז.
נמצא כי ביטוי היתר של ATP קשור קשר הדוק לממאירות, לפולשנות ולפרוגנוזה לקויה של גידולים. רשמנו מגוון של מעכבי GLUT-1, כגון מעכבים בלתי הפיכים (WZB117 ו-Phloretin phloretin), diclofenac (diclofenac), apigegnin, fasentin, STF-31 ו-ritonavir, תרופה מאושרת קלינית.
WZB117 ו-Ploretin הם מעכבים בלתי הפיכים של GLUT1, אשר יכולים להפחית משמעותית את צריכת הגלוקוז ואת רמת ה-ATP התוך תאית, ובכך לעכב את הגליקוליזה וצמיחת התאים. תוספת של ATP אקסוגני יכולה להקל על ציטוטוקסיות הנגרמת על ידי WZB117- של תאי גידול, מה שמעיד על כך שמעכבי GLUT כגון WZB117 יכולים לעכב את הצמיחה של תאי גידול על ידי הפחתת רמת ה-ATP התוך תאית.
לדיקלופנק לא רק השפעה אנטי-דלקתית ופעילות אנטי-גידולית (בתיווך COX-1 ו-COX-2), אלא גם מעכב GLUT-1. מחקרים אחרונים הראו שדיקלופנק יכול לעכב ביעילות את ספיגת הגלוקוז על ידי תאי המלנומה. כמו Diclofenac, אפיגנין, פלבנואיד טבעי, הוא גם מעכב GLUT-1.
בעבר, הועלתה השערה שאפיג'נין עשוי להפעיל את פעילותו האנטי-גידולית באמצעות עצירת מחזור התא, אך מחקרים אחרונים מצאו כי אפגנין יכול לעכב באופן משמעותי את הביטוי של GLUT-1, ובכך להפחית את צריכת הגלוקוז של תאי סרטן הלבלב האנושיים. חיפוש באתר הרשמי של ניסויים קליניים, נוכל לגלות שיש ניסוי קליני (NCT00609310) שמטרתו לחקור את ההשפעה של אפגנין על הישנות סרטן המעי הגס, אך ניסוי זה טרם בוצע.
מחקרים אפידמיולוגיים מצאו שקוקטייל אנטי-HIV יכול להפחית משמעותית את השכיחות של גידולים מסוימים, ולמעכבי פרוטאז HIV יש פעילות אנטי-גידולית? נמצא כי Ritonavir יכול לגרום לאפופטוזיס של תאי מיאלומה נפוצה (McBrayer) ותאי סרטן השחלות (קומאר). ביטוי גבוה של מעבירי גלוקוז (GLUT 1 ו-GLUT 3) ברקמות סרטן השחלות קשור קשר הדוק לפרוגנוזה גרועה.
למרות שההשפעה מעוררת האפופטוזיס של Ritonavir על תאי סרטן השחלות עשויה להיות קשורה לעיכוב של מסלול PI3K/Akt, יש ראיות לכך ש- Ritonavir יכול לעכב פעילות GLUT4 תלוית אינסולין. תוצאות המחקר של תאי מיאלומה נפוצה מראות ש-GLUT8 ו-GLUT11 נחוצים לשגשוג והישרדות תאים, ו-GLUT4 נחוץ למטבוליזם של גלוקוז בתא (ייצור ATP).
מחקרים in vivo מצאו שעיכוב של טרנספורטר גלוקוז יכול לווסת את רמת משאבת P-glycoprotein תלויה ב-ATp, ובכך להגביר את הרגישות לכימותרפיה של תאי הגידול. Ritonavir יכול להגביר את הרגישות של תאי מיאלומה נפוצה לדוקסורוביצין. חלק מתאי הגידול עמידים לדאונורוביצין עקב ביטוי יתר של P-glycoprotein. פלורטין מעכב גלוק-1 יכול להפחית את העמידות של תאי גידול אלה לדאונורוביצין.
בהשוואה למולקולות שהוזכרו לעיל עם מיקוד חלש ל-GLUT-1 או מוצרים טבעיים עם מנגנון פעולה מורכב, פאסטין הוא מעכב מולקולרי סלקטיבי קטן של GLUT-1. נמצא שפאסטין יכול להיקשר לאתרים ספציפיים של טרנספורטרים של גלוקוז, להגביל את הספיגה של גלוקוז וחומרי מזון על ידי תאים, ובכך להגביר את הרגישות של התאים ל-FAS ולליגנד מעורר אפופטוזיס של גורם נמק של גידולים (TRAIL).
למרות שפאסטןין אינו יכול לגרום למוות של תאים בעצמו, זוהי התחלה טובה למציאת מעכבי טרנספורטר גלוקוז לא טבעיים יעילים, כגון STF-31, בעל פעילות קטלנית סינתטית.
2.2 מעביר גלוקוז -1 וקרצינומה של תאי כליה
קרצינומה של תאי כליה (RCC) היא הדוגמה הטובה ביותר לכך שהמסלול המטבולי ממלא תפקיד חשוב בגידול. קרצינומה של תאי כליה היא גידול היפוקסי טיפוסי, התלוי בעיקר בגליקוליזה כדי לקבל ATP. לדוגמה, עיכוב או חוסר תפקוד של סוקסינט דהידרוגנאז (SDH) ו-fumarate hydratase (FH) יובילו להצטברות של מצעים במורד הזרם (סוקסינאט ופומראט).
הם חומרי אות מטבוליים ויכולים לעכב את הפעילות של פרוליל הידרוקסילאז (PHD). ההידרוקסילאזים הללו נחוצים כדי למנוע הצטברות של HIF-1. הצטברות של HIF-1 יכולה לגרום לביטוי יתר של גנים VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 ו-EPO, ובכך לקדם אנגיוגנזה, התמיינות תאים, נדידת תאים ושגשוג תאים. בפרט, ביטוי יתר של GLUT1 יגרום לתאי הגידול להיות "מכורים" לגלוקוז.
קרצינומה של תאי כליה היא סרטן הכליה השכיח ביותר במבוגרים, המהווה כ-90-95%. תאי קרצינומה של תאי כליה עמידים מאוד לכימותרפיה, הקרנות ואימונותרפיה. לאחרונה, תרופות טיפוליות ממוקדות חדשות עשו פריצות דרך, כמו Sutent ו-Nexavar.
ברוב החולים עם קרצינומה של תאי כליה, הגן מדכא הגידול פון Hippel-Lindau (VHL) מושבת, מה שיוביל להצטברות של HIF-1 ולתלות הגבוהה של תאי הגידול ב-GLUT1. לכן, אנו יכולים לעצב מעכבי GLUT1 עם רעילות סינתטית לטיפול בחולים עם קרצינומה של תאי כליה עם VHL מומת.
STF-31 הוא מעכב GLUT1 מולקולה קטנה, בעל פוטנציאל גדול לשינוי, במיוחד עבור תאי גידול שהושבתו על ידי VHL. מחקרי מודל בבעלי חיים מראים ש-STF-31 יכול לעכב צריכת גלוקוז וייצור ATP באופן תלוי VHL, ובכך לגרום למוות של תאים ובסופו של דבר לעכב את צמיחת הגידול. מכיוון שקולטני GLUT קיימים גם ברקמות תקינות, מינונים גבוהים של מעכבי GLUT עלולים לגרום לרעילות מערכתית.
עם זאת, מעכבי GLUT במינון נמוך יכולים לשפר את רגישות התאים לתרופות כימותרפיות על ידי הפחתת רמת ה-ATP והורדת רמת הביטוי של טרנספורטרים של MDR, אך הם לא ייצרו רעילות מערכתית. לכן, במקרה של טיפול תרופתי במינון נמוך, ניתן לשלב מעכבי GLUT ותרופות ציטוטוקסיות כדי למנוע ולטפל בעמידות לכימותרפיה.
2.3 מעכבי הקסוז קינאז
ברגע שהגלוקוז חוצה את קרום התא וחודר לציטופלזמה, הוא יעבור זרחון ליצירת גלוקוז -6- פוספט (G6P). זהו שלב המפתח הראשון של הגליקוליזה, אשר מזורז על ידי הקסוקינאז. Hexokinase הופך גלוקוז לא מיונן לגלוקוז -6- פוספט באמצעות זרחון. פוספט גלוקוז -6- אינו המצע של טרנספורטר גלוקוז, ולכן גלוקוז נלכד בתאים.
לונידמין היא נגזרת אינדול, המשמשת כמעכב הקסוקינאז פומי וכתרופה נגד טריפנוזומה. נמצא שללונידמין יש פעילות אנטי-גידולית, שיכולה לנתק את ההקסוקינאז מהמיטוכונדריה, והוא נכנס לשלב הניסוי הפרה-קליני והקליני. תוצאות ניסויים קליניים מראות כי ההשפעה הטיפולית של לונידמין לבדה אינה ברורה.
עם זאת, השילוב של לונידמין של תרופות וכימותרפיה יעיל. לדוגמה, השילוב של לונידמין ואפירוביצין יכול להקל על העמידות לתרופות של סרטן השד לאפירוביצין. לונידמין יכול גם לשפר את הרגישות הכימית של סרטן השחלות וסרטן הריאות. למרות שהתוצאות משמחות, הן אינן קפדניות, מה שמעיד שיש צורך במחקר נוסף.
גליומה ממאירה היא גידול שתלוי בגליקוליזה, אז האם ניתן להשתמש בהקסוקינאז מצמיד מיטוכונדריאלי כיעד לטיפול בלונידמין? מחקרים קליניים מצאו כי לונידמין, כגורם רגיש לקרינה וכגורם רגיש לרדיוכימותרפיה (XRT וטמיזולאמיד), יכול לטפל ביעילות בגליומה ממאירה ולשפר את שיעור ההישרדות של חולי גידול.
לאחרונה, לונידמין שימש בטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית, אך רעילות כבד הקשורה לתרופות התרחשה במהלך הטיפול, ולכן מחקר הטיפול הקשור הופסק. חיפוש מראה שאין ניסויים קליניים מתמשכים בלונידמין. עם זאת, העניין של אנשים בלונידמין לא פחת, והם מנסים להפחית את רעילות האיברים שלו על ידי שינוי צורת המינון.
2- דיאוקסי -D- גלוקוז (2-DG) ו-3- חומצה ברומופירואבית (3-BP) הם מעכבים מולקולריים קטנים של הקסוקינאז -II, שעלולים להגביר את רגישות התאים לתרופות כימותרפיות על ידי הפחתת רמת ה-ATP התוך תאית. 2- deoxy -D- גלוקוז הוא אנלוגי גלוקוז, שיכול להיכנס לתאים וליצור 2-DG-P באמצעות זרחון. עם זאת, 2-DG-P הוא חומר "מסיים", שאינו יכול להשתתף בתגובות מטבוליות נוספות, ובכך לחסום את הגליקוליזה.
מחקרים in vivo מצאו כי ההשפעה הטיפולית של 2- deoxy -D- גלוקוז בלבד מוגבלת מאוד, מכיוון שהגלוקוז האנדוגני יתחרה בו על האתר הפעיל של ההקסוקינאז. עם זאת, כאשר משתמשים ב-2- deoxy -D- גלוקוז בשילוב עם אדרימיצין ופקליטקסל, זה יכול לשפר משמעותית את הפעילות האנטי-גידולית של האחרון, והמנגנון שלו עשוי להיות קשור להפחתת רמת ה-ATP התוך-תאית ועיכוב של משאבת עמידות מול תרופות, מכיוון שזרימת תרופות דורשת הרבה ATP.
Trastuzumab הוא נוגדן חד שבטי מואנש כנגד ErbB2, ונמצא כי הוא יכול להקל ביעילות על מצבם של חולות עם סרטן שד חיובי ל-ErbB2. עם זאת, עמידות נרכשת ל-trastuzumab תופיע במהלך הטיפול, וזה חיסרון גדול של trastuzumab. עדויות אחרונות מראות שעמידות הגידול לתרופות ל-trastuzumab קשורה בעיקר לעלייה בצריכת הגלוקוז וייצור חומצת חלב.
נמצא ש-2- deoxy -D- גלוקוז יכול לשפר את הרגישות של תאים העמידים ל-trastuzumab ל-trastuzumab, מה שמעיד על כך שטיפול משולב עשוי להיות אסטרטגיית טיפול יעילה בסרטן השד. נכון לעכשיו, 2- deoxy -D- גלוקוז נכנס לניסוי קליני שלב I, שהוא נסבל היטב ופחות רעיל.
3- bromopyruvate (3-BP) הוא אנלוגי של פירובט, והוא מעכב של hexokinase ו-3- glyceraldehyde phosphate dehydrogenase, הממלאים תפקיד חשוב בגליקוליזה. מחקרים פרה-קליניים מצאו כי ל-3-BrPA יש השפעה טיפולית טובה על גידולים תוך-כבדיים וחוץ-כבדיים כאשר הם ניתנים באמצעות זלוף של עורק הכבד, ואין לו רעילות ברורה.
Cardaci ומחקרים אחרים מצאו ש3-BP יכול למלא תפקיד רעיל על ידי עיכוב חילוף החומרים של גלוטמין, שהוא עוד מקור אנרגיה של ATP שאינו מיטוכונדריאלי לתאי הגידול. למרות שגלוטמין יכול להחליף את הגלוקוז בתאי הגידול, ל-3-ל-BP עדיין יש ציטוטוקסיות חזקה במבחנה ללא גלוטמין.
2.4 עיכוב פירובאט קינאז M2(PKM2).
השלב הלפני אחרון של הגליקוליזה מזורז על ידי פירובאט קינאז, ופוספואנולפירובאט (PEP) הופך לפירובט. ישנם ארבעה תת-סוגים של פירובאט קינאז: L, R, M1 ו-M2, ביניהם M2 הוא תת-הסוג העיקרי של פירובאט קינאז בתאי הגידול. באופן מעניין, בהשוואה לתתי סוגים אחרים של פירובאט קינאז, הפעילות של PKM2 (pyruvate kinase M2) נמוכה מאוד, מה שיוביל להצטברות של תוצרי ביניים במעלה הזרם בגליקוליזה.
ניתן להמיר את תוצרי הביניים הללו למצעים לסינתזה מקרו-מולקולרית כגון פוספט ריבוז -5- על ידי מסלול פנטוז פוספט. למרות שהעיכוב של PKM2 יעכב את התפתחות הגידול, הקטליזה של PKM2 ל-phosphoenolpyruvate to pyruvate היא שלב מפתח בייצור ATP וחיוני לתחזוקת הומאוסטזיס אנרגטי.
Shikonin הוא נגזרת נפתוקינון של הרפואה הסינית המסורתית עם פעילות אנטי גידולית. שיקונין מעכב את הביטוי של PKM2 בתאי גידול על ידי ייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS), והמנגנון הספציפי עשוי להיות קשור לחמצון של שאריות ציסטין בעמדה 358. המחקר של שיקונין בטיפול בסרטן שלפוחית השתן נכנס לקליניקה השנייה בשלב, אבל אין דוח נתונים עד כה.
מכיוון ש-M2 תת-סוג פירובאט קינאז נפוץ יותר בתאי גידול מאשר ברקמות רגילות, PKM2 הפך ליעד פוטנציאלי של טיפול תרופתי. סקר קוואלקום של תרופות מולקולות קטנות המבוססות על שיטת MTT הראה ששיעור העיכוב היה 50%, ושיעור הפגיעה של מולקולות היה כ-7%. למרות שנמצא מעכב PKM2, הסלקטיביות שלו לתת-סוג M1 pyruvate kinase היא ירודה.
תיאורטית, מעכבי PKM2 יעילים ביותר יכולים לעכב לחלוטין את חילוף החומרים הגליקוליטי וייצור ATP. עם זאת, מעכבי PKM2 סלקטיביים גרועים אלה עשויים להיות בעלי מיקוד טוב לתת-סוגים אחרים של פירובאט קינאז, או שהם עשויים לשמש בשילוב עם תרופות ציטוטוקסיות אחרות.
שיקונין והאנלוגים שלו (כגון אלקנין Lithospermum Red) הם צבעים טבעיים ותוספי מזון, שנמצאים בשימוש בתחום הרפואה הסינית המסורתית בסין מזה שנים רבות. נמצא כי שיקונין ושיקונין יכלו לעכב ביעילות את PKM2, אך לא הייתה להם השפעה מעכבת על PKM1 או pyruvate kinase -L(PKL), ובכך הגבילה את הגליקוליזה וייצור ATP. לשתי התרופות המולקולריות הללו יש השפעות כימו-מונעות על תאי סרטן העור האנושיים. עם זאת, אין ניסויים קליניים על שיקונין ושיקונין בארצות הברית.
יש דוגמה טובה לגבי השימוש החדש בסמים ישנים. orlistat הוא מעכב של ליפאז במערכת העיכול וחומצת שומן סינתאז (FASN), המשמש בעיקר לירידה במשקל. עם זאת, מחקרים מצאו כי לאורליסטאט יש גם פעילות אנטי-גידולית. לאחרונה, נמצא כי אורליסטט יכול לעכב את הפעילות של תאי סרטן השחלות (SKOV3)PKM2, מה שמעיד על כך שיש לו ערך יישום פוטנציאלי בתחום הטיפול בסרטן השחלות.
3. מסלול פוספט פנטוז
3.1 מעכב גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז
גלוקוז -6- phosphate dehydrogenase (G6PD) הוא האנזים נוגד החמצון העיקרי בתאי הגידול, שיכול לשמור על רמת הגלוטתיון (GSH) כדי למנוע פגיעה בתאים על ידי ROS. ההתחדשות של מאגר פעילות הגלוטתיון תלויה בכוח ההפחתה של NADPH, ותאי הגידול צריכים לשמור על רמה גבוהה של הפחתת גלוטתיון על מנת להגן על התאים מפני ההשפעה הרעילה של ROS.
לכן, לעיכוב של גלוקוז -6- phosphate dehydrogenase עשויה להיות השפעה הרסנית, ורמת ה-ROS יוצאת משליטה, ובכך מעודדת מוות של תאים. למרות שדווח כבר בשנת 1960 שסטרואידים יכולים לעכב גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז, מספר מעכבי גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז במחקר נגד גידולים אינו רב.
עד כה, רוב מעכבי הגלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז הם בעיקר סטרואידים, כולל דה-הידרואפיאנדרוסטרון אנדוגני (DHEA) ו-catechin gallates. 6- aminonicotinamide ו-bromophenols, מוצרים טבעיים של אצות, הם גם מעכבים סלקטיביים והפיכים של גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז.
עם החשיבות ההולכת וגוברת של גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז בטיפול נגד גידולים, מוקד המחקר עבר לאיך למצוא אנלוגים יעילים יותר של DHEA. היווצרות עמידות רב-תרופתית (MDR) בתאי גידול קשורה להפעלה של משאבת פליטת תרופות.
נמצא כי וויסות העל של משאבות זרימת התרופות MRP1 ו-MRP2 בתאי סרטן המעי הגס עמידים לדוקסורוביצין היה קשור לעלייה בפעילות גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז, רמת מסלול פנטוז פוספט ורמת גלוטתיון תוך תאית. נתונים אלה מצביעים על כך שעיכוב של גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז יכול להשבית את משאבת זרימת התרופה של תאי גידול, ובכך להגביר את הרגישות של תאי HT-29DX לדוקסורוביצין.
RRx-001 יכול לעכב את הפעילות של היסטון דאצטילאז (HDACs) ו-DNA מתילטרנספראז, וזוהי תרכובת אנטי-גידולית חדשה, שנכנסה לשלב הראשון של ניסויים קליניים. RRx-001 הוא אלקטרופיל שיכול להיקשר לקבוצות התיול הנוקלאופיליות של גלוטתיון ודאוקסיהמוגלובין.
המנגנון האנטי-גידולי של RRx-001 עשוי להיות קשור לעלייה במיני חמצן תגובתיים ובמיני חנקן תגובתיים (RONS) בתאי הגידול. אנזים התלוי בציסטאין רגיש במיוחד לשינוי/נזק חמצוני, ושאריות הציסטאין באתר הפעיל שלו נחוצות לתגובה קטליטית, ולכן הוא יכול לעכב גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז (G6PD) באמצעות ויסות החמצן הפעיל.
RRx-001 הוא מעכב חזק וסלקטיבי ביותר של גלוקוז -6- פוספט דהידרוגנאז בתאי הגידול, ותאי הגידול רגישים יותר במצב של יצירת תחמוצת המיוצר על ידי RRx-001. באופן דומה, RRx-001 יכול גם לעכב את הפעילות של פירובאט קינאז M2 באמצעות מיני חמצן תגובתיים.
בשלב הראשון של הניסוי הקליני, 25 חולים עם גידול גרורתי מתקדם השתפרו משמעותית לאחר קבלת טיפול מקדים RRx-001, ולא הייתה רעילות מערכתית משמעותית, מה שהצביע על כך ש-RRx-001 רעיל יותר לתאי הגידול. . רמת ATP היא הקובע העיקרי לעמידות לתרופות בכימותרפיה. נמצא ש-RRx-001 יכול לשפר את היעילות של כימותרפיה שלאחר מכן, כולל 4 חולים עם סרטן המעי הגס וחולה אחד עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים.
תוצאת מחקר זו עשויה להיות מנוגדת להשערה הקודמת לפיה "תנגודת כימותרפיה היא בלתי הפיכה", ויכולת רגישות מחדש לרגישות להיות שיטת טיפול חדשה בסרטן.
4. חילוף חומרים של גלוטמין
4.1 טרנספורטר גלוטמין
תאי גידול מכורים במיוחד לשני חומרים מזינים, כלומר גלוקוז וגלוטמין. גלוטמין היא חומצת האמינו הנפוצה ביותר במחזור הדם בגוף האדם. ניתן להמיר גלוטמין לחומצה -קטוגלוטרית לאחר חילוף החומרים, וחומצה -קטוגלוטרית היא תוצר הביניים של מחזור קרבס. מחזור קרבס לא רק מספק ATP לתאים, אלא גם מספק מבשרים לסינתזה מקרו-מולקולרית, כגון חומצה מאלית עבור גלוקונאוגנזה, NADH עבור זרחון חמצוני ו-succinyl CoA עבור סינתזת heme.
ביניהם, תגובות אנפלאורוטיות הכרחיות לפעולה תקינה של מחזור קרבס. למרות שתאים נורמליים ממעטים להשתמש בגלוטמין למטבוליזם, גידולים יכולים לחדש את חומרי הביניים הקשורים לחילוף החומרים של גלוטמין לתוך מחזור קרבס. בנוסף, גלוטמין הוא המבשר של גלוטתיון מופחת (GSH).
גם טמוקסיפן וגם רלוקסיפן יכולים לחסום את הספיגה התאית של גלוטמין על ידי עיכוב טרנספורטר גלוטמין (ASCT2), ובכך להפחית את רמת הגלוטתיון התוך תאי וליצור ציטוטוקסיות מסוימת. עם זאת, על ידי הוספת N-acetyl-L- cysteine אקסוגניים (N-acetyl L-cysteine) ואסטרדיול (17 beta-estradiol), ניתן להעלות את רמת הגלוטתיון התוך תאית, מה שיכול להקל על הציטוטוקסיות של שתי התרופות הנ"ל. אנלוגים לגלוטמין acivicin ו-6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) יכולים לעכב את חילוף החומרים של גלוטמין, ובכך לעכב באופן משמעותי תאי גידול במבחנה ובאינבו. עם זאת, בשל הסלקטיביות הנמוכה והרעילות הגבוהה שלהם, הם עדיין לא נכנסו לשלב הניסוי הקליני. 5. עיכוב אוטופגיה במצב של חוסר בחומרים מזינים, תאי גידול משתמשים ומקצים כמה מקרומולקולות ביולוגיות לתגובות מטבוליות. אוטופאגיה היא דרך מילוי עצמי לשמירה על הרמה התקינה של ATP, ובכך להפחית את צריכת האנרגיה לרמה הנמוכה ביותר.
מעכבי האוטופגיה היסודיים ביותר במחקר קליני הם תרכובות אנטי מלריה, כלומר כלורוקין (CQ) והידרוקסיכלורוקין (HCQ), שיכולים לעכב את פעילות הפרוטאזות הליזוזומלית. כמו ERMAs אחרים, כלורוקין יכול להחזיר את הרגישות של תאי סרטן השד החיוביים שלה2- ל-trastuzumab.
באופן מעניין, כלורוקין הוא גם המצע של משאבת P-glycoprotein ומשאבת עמידות רב-תרופתית, שיכולה להפחית את רמת ה-ATP בתאים (ראה להלן). כלורוקין והידרוקסיכלורוקין עורכים מגוון ניסויים קליניים הקשורים לעיכוב אוטופגיה של הגידול. Apigenin, פלבנואיד, יכול לגרום באופן סלקטיבי לאפופטוזיס של תאי גידול ולעכב את הביטוי של GLUT-1.
מחקרים מצאו שאפיג'נין יכול גם לעורר אוטופגיה בתאים. מעניין, בהשוואה לאפיגנין בלבד, השילוב של אפגנין ומעכבי אוטופגיה 3- מתיל אדנין יכול לשפר משמעותית את רמת האפופטוזיס של תאי הגידול, מה שמעיד על כך שהשילוב של אפגנין ומעכבי אוטופגיה עשוי להיות אסטרטגיה מבטיחה לטיפול נגד גידולים. .
6. הגדלת צריכת ATP של תאים
על מנת להתמודד עם זעזועים סביבתיים כמו הקרנות וכימותרפיה, תאי הגידול חייבים להגביר את ייצור ה-ATP שלהם באופן פרופורציונלי כדי לעמוד בדרישת האנרגיה של שינויים פנוטיפיים מורכבים, אך זה יפחית מאוד את הכדאיות שלהם. לדוגמה, גידולים מסוימים יסווטו את רמת משאבת זרימת התרופה בממברנת התא, אך כאשר verapamil עובד יחד, זה יגביר את צריכת ה-ATP של תאי הגידול.
Verapamil הוא מצע לא כימותרפי של משאבת P-glycoprotein, שיכול להפעיל פעילות ATPase, שתצרוך הרבה אנרגיה. כאשר הריכוז נמוך מהרמה הרעילה, ורפמיל יכול לשחזר את הפנוטיפ של משאבת העמידות הרב-תרופתית של תאי ביטוי יתר של P-glycoprotein. גייטנבי ואחרים חושבים שאסטרטגיית טיפול זו של "צמצום ההיצע והגדלת הביקוש" יכולה לייצר אפקט של חוסר רגישות בתיאוריה, ובכך לשפר את שיעור ההישרדות של עכברים נושאי גידול.
7. שליטה באנרגיה הנישאת במזון
הבסיס לחולי סרטן לשלוט באנרגיה הנישאת במזון הוא הפחתת צריכת הגלוקוז והשראת מצב קטוטי. בתנאי של הגבלת אנרגיה או פעילות גופנית אינטנסיבית, חילוף החומרים של חומצות שומן יפיק קטונים, שיומרו לאצטיל-CoA וייכנסו למחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית ולשרשרת העברת האלקטרונים.
תאים נורמליים יכולים להשתמש בקטונים, אבל תאי גידול אינם יכולים להשתמש בקטונים בגלל תפקוד לקוי של זרחן חמצוני. לכן, השליטה באנרגיה הנישאת במזון תעמיד את הגידול בדילמה: (1) הגליקוליזה תקטן; (2) רקמות גידול רעבות אינן יכולות להחליף גלוקוז בגופי קטון.
סייפריד וחב'. מצא כי העיכוב בגדילה של גליומה שהושתלה באתרו בעכברים היה קשור לירידה ברמת הגלוקוז ולעלייה ברמת הגוף הקטון in vivo. מאורר ואח'. גילו שתאי גליומה תלויי גלוקוז, בניגוד לתאי נוירון שפירים, אינם יכולים להשתמש בחומר קטון - הידרוקסי-בוטיראט.
עד כה, לא היה ניסוי קליני אקראי על הגבלת אנרגיה הנישאת במזון. עם זאת, שני דיווחי מקרה הביאו תוצאות מעודדות לכולם. בשנת 1995, נבלינג ואחרים דיווחו שתקופת ההתקדמות נטולת המחלה של ילדים עם אסטרוציטומה ממאירה מתקדמת שקיבלו טיפול קטוגני ארוך טווח (כלומר אכילה מרובה של מזון עתיר שומן) הייתה 12 חודשים.
סייפריד וחב'. דיווח כי מטופלת בת 65- בת עם glioblastoma multiforme קיבלה טיפול שגרתי, ו-600 קלוריות של דיאטה קטוגנית היו חובה מדי יום. למרות שהמטופל ירד במשקל 20% לאחר 2 חודשי טיפול, הגידול לא חזר על עצמו תוך 10 שבועות לאחר סיום הטיפול בדיאטה. למרות תוצאות ניסוי חיוביות אלה ובסיס תיאורטי חזק, אין תוכנית טיפול סטנדרטית כיום.
בהתחשב בירידה במשקל של חולי סרטן עם קכקסיה, נראה שקשה לבצע דיאטת הגבלת קלוריות, דיאטת היפוגליקמיה או טיפול דיאטה קטוגנית. עם זאת, בחיפוש באתר הרשמי של ניסויים קליניים, ניתן למצוא שמתבצע ניסוי קליני אקראי בשם "דיאטת הגבלת קלוריות, דיאטה קטוגנית וצום חולף (ERGO2) למטופלים עם גליובלסטומה חוזרת במהלך כימותרפיה", ולפחות ארבעה מחקרים הכוללים דיאטות קטוגניות עבור חולים עם סוגים שונים של גידולים נמצאים בשלב הראשון של ניסויים קליניים.
בעתיד הקרוב, אמורים להיות נתונים נוספים שיוכיחו את היעילות של טיפול בקרת אנרגיה הנישאת במזון, לבד או בשילוב עם טיפולים אחרים.
8. יישומי הדמיה
ישנם שני סמנים ביולוגיים שיכולים להצביע על ייצור ATP של הגידול, הם 2-[18F] fluoro-2-deoxy-glucose (FDG) ו-Tc-technetium-methoxyisobutyl (Tc-Sestamibi). סריקת PET היא זה מכבר האמצעי העיקרי לבדיקת גידולים לאיתור גידולים ממאירים.
Tc-MIBI הוא המצע של P-Glycoprotein משאבת מערכת (P-gp) וחלבון עמידות מול תרופות (MRP). הוא יכול לא רק להציג את מצב העבודה של משאבות זרימת תרופות (ככל שקצב הפינוי של Tc-MIBI מהיר יותר, כך רמת הריכוז של משאבות זרימת תרופות גבוהה יותר, ולהיפך), אלא גם להגביר את קצב מחזור ה-ATP של משאבות אלו, אשר מאפשר טיפול ואבחון. אסטרטגיית אבחון וטיפול זו נכנסה לשלב השני של הפרקטיקה הקלינית. באופן תיאורטי, ניתן לעקוב אחר מצב ה-ATP של תאי הגידול בזמן אמת באמצעות PET ו-Tc-MIBI crosslinking.
9.מסקנה
גם ארגוני פשיעה וגם טרוריסטים צריכים להסתמך על תמיכה כספית כדי לבצע פעולות פליליות, ומקור הכספים הוא נקודת המוצא של רשויות אכיפת החוק כדי לפצח ולפורר את ארגוני הפשיעה הללו. באופן דומה, ATP ו-NADH, כאנרגיה של תאים וכמטבע חיזור, ממלאים תפקיד חשוב בהתרחשות, התפתחות, פלישה וגרורות של גידולים, שהיא החולשה הקטלנית של גידולים.
לארגונים פליליים יש את היכולת לבצע השקעות מגוונות. כאשר חשבון אחד מוקפא, הם יכולים להפעיל את הכספים של חשבונות אחרים. בשונה מארגוני פשיעה, ה"מפיק" של ATP הגידול אינו יעיל ביותר בחילוף החומרים של גליקוליזה/גלוטמין; בנוסף, ההיפוקסיה הבלתי מסבירה והמיקרו-סביבה החומצית פשוט מעניקות לתאי הגידול עמידות לכימותרפיה, ומאלצות אותם לשפר את רמת הגליקוליזה כדי לפצות על אובדן האנרגיה הנגרם על ידי זרחון חמצוני.
נראה כי הסרטן מקולל באנרגיה, מה שהופך את חילוף החומרים של הגידול לשביר מאוד. על מנת לקבל עמידות לתרופות נרכשת מתמשכת, יש צורך להתאים את סביבת ההיצע והביקוש המתאימה. ברגע שאספקת ה-ATP בתאי הגידול אינה מספקת, הפרודוקטיביות הנמוכה הופכת לנקודה קטלנית לחלוטין, מה שתחמיר עוד יותר את הסביבה ה"רעבה" בתאים.
כמו מחלות אחרות, הטיפול בגידול מבוסס על הבדלי מוטציות גנטיות אינדיבידואליות. עם זאת, כאשר אנו מבצעים טיפול פרטני, איננו יכולים להתעלם מהרעיון הטיפולי של הגבלת אנרגיה. על פי צורת החשיבה הטלאולוגית, הסיבה לקיומם של תאי גידול היא הישרדות, הדורשת אספקת ATP גדולה במהירות כדי לעמוד בדרישת האנרגיה של התאים, לצרכי הביוסינתזה ולשמור על מצב החיזור של התאים.
מסלולי איתות גידוליים קלאסיים מקושרים בדרך כלל עם מסלולים מטבוליים, כגון מסלולי PI3K/AKT ו-mTOR, אשר מקדמים במישרין או בעקיפין ביו-סינתזה והתפשטות תאים, ולבסוף מייצרים מושג חדש: אסטרטגיית טיפול משולבת של עיכוב מסלולי אותות והגבלת אנרגיה.
במיקרו-כלכלה מאמינים שאם סך הביקוש של משאב ספציפי יעלה על ההיצע, המחסור יבוא בעקבותיו, ואם המחסור יהיה אוניברסלי וכרוני, ההשלכות המשותפות יתפשטו בכל המערכת הכלכלית. באופן דומה, אם רמת ה-ATP בתאים אינה מספקת עקב פעולת תרופות או שליטה במזון, לחץ האנרגיה שנוצר מאלץ את תאי הגידול להפיץ מחדש את ה-ATP למקומות שבהם הוא נחוץ ביותר, כגון הישרדות.
חלוקה מחדש זו תוביל לחסימת פעילויות אחרות של תאים עתירי אנרגיה, כגון משאבת זרימת תרופות המונעת על ידי ATP או השתקה אפיגנטית של גנים מדכאי גידול. עיכוב של פעילויות תאים עתירות אנרגיה אלה יכול לשפר את הרגישות של תאי הגידול לכימותרפיה והקרנות. מסיבה זו, שהיא הטיעון העיקרי של מאמר זה, הגבלת אנרגיה היא אסטרטגיה ריאלית בטיפול, במיוחד כאשר היא משולבת עם שיטות טיפול אחרות.
הענקת תאי הגידול שהיו עמידים בעבר לתרופות רגישות חדשה לכימותרפיה עשויה להביא לשינויים גיאומטריים בטיפול בגידול, מטיפול רציף ליניארי ועד להתערבות מחודשת בהקרנות/כימותרפיה, מה שעשוי לשפר משמעותית את שיעור ההישרדות הכולל של חולי גידול ולהפוך סרטן למחלה כרונית שכיחה. מַחֲלָה.
באופן אידיאלי, טיפול משולב וטיפול לא חופף עשויים לכלול תרופות לעיכוב גליקוליזה, מסלול פנטוז פוספט, מטבוליזם של גלוטמין, אוטופגיה ואסטרטגיות שאינן כימותרפיות (כגון ורפמיל, שעלול להחמיר את מחזור ה-ATP עתיר האנרגיה בתיווך MDR), ואלה האסטרטגיות מכוונות ישירות לייצור ATP, אשר יפיק את תוצאות הטיפול הטובות והיעילות ביותר.
ATP הוא נקודת המשען שסביבו פועלת כל "המערכת הכלכלית" של הגידול. כמנוף, אסטרטגיית טיפול אנטי-אנרגיה עשויה להסית את "המערכת הכלכלית" של הגידול ולנרמל את האסטרטגיה הנוכחית לטיפול בגידול.