Molnupiravir Powder CAS 2349386-89-4

שיטת סינתזה של מולנופיראוויר

כדור חדש של מוצרי אנטי-COVID-19, לאחרונה דווח כי Molnupiravir מפחית ביעילות את האשפוז והתמותה של חולים נגועים. למוצר יש יתרונות של יציבות מטבולית גבוהה, זמינות ביולוגית גבוהה, קצב פיזור ריאות גבוה, ספקטרום רחב ורעילות נמוכה. התרכובת פותחה במקור על ידי Merck, והתוואי הסינטטי פותח בשנת 2019. התשואה הגבוהה ביותר הייתה רק 17% בחמישה שלבים. הצוות של פרופסור לי ז'יו, דיקן בית הספר לרוקחות, אוניברסיטת סין פרמצבטית, פרסם הודעה קצרה בגיליון ה-11 של English Journal of Pharmacy בשנת 2021 כדי לחקור את תהליך הסינתזה של מולנופיראוויר, על מנת לקבל מסלול קל הגדלה, פשוטה לתפעול וחסכונית יותר.

בתהליך המחקר, באמצעות בחינת תנאי התגובה, ניתן להשיג את תוצר הביניים ההידרוקסילאמין המפתח באמצעות תגובת עיבוי חד-שלבית, אשר מונעת את בעיית הפעולה המסובכת והיבול הנמוך במסלול המקורי. בנוסף, במהלך ההידרוליזה הסופית של קבוצות הגנה, המחבר מצא שחומצה טריפלואורית יכולה להסיר מזלג אצטון עם תפוקה גבוהה וסלקטיביות גבוהה. למסלול הסינטטי הסופי יש את היתרונות של חומרי גלם זמינים בקלות, תנאי תגובה מתונים, פעולה פשוטה, תשואה גבוהה וייצור תעשייתי קל.

הפניות:

הכנת סוכן נגד SARS-CoV-2 EIDD-2801 על ידי גישה מעשית וניתנת להרחבה, והערכה מהירה באמצעות למידת מכונה

Zhen Qin, Bin Dong, Renbing Wang, Dechun Huang, Jubo Wang*, Xi Feng, Jinlei Bian*, Zhiyu Li*

Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3678-3682

מהו מנגנון הפעולה של Molnupiravir?

נוקלאוזיד ציטוזין הוא חומר הגלם הבסיסי לסינתזת RNA.

אבקת מולנופיראווירהוא אנלוגי של נוקלאוזיד ציטוזין, אשר יתחשב בטעות כציטוזין נוקלאוזיד על ידי פולימראז RNA ויראלי (RdRp) ומוטבע ב-RNA שסונתז לאחרונה, מה שגורם ל"מוטציה קטלנית" מה שגורם לנגיף לא להתרבות עוד יותר.

מולנופיראוויר זהה לנוקלאוזיד ציטוזין אנדוגני.

מולנופיראוויר והמטבוליט הפעיל שלו (NHC) אינם המעכבים או המעוררים העיקריים של אנזימים ומעבירי חילוף חומרים תרופות.

מולנופיראוויר היא תרכובת הדומה לרמדסיביר, ושני המוצרים פועלים על ידי חיקוי ריבונוקלאוטידים (המרכיבים העיקריים של מולקולות RNA). במהלך תהליך שכפול הנגיפים, ניתן לערבב את המולקולות של תרופות אלו בשרשרת ה-RNA הנגיפית כדי להחליף את רצף בסיסי חומצות הגרעין שנוצר במהלך השכפול הנורמלי המקורי של נגיפים מסוימים, מה שגורם לשגיאות ברצף חומצות הגרעין של שכפול הנגיף, הצטברות של שגיאות יישור קטלניות אלו של חומצת גרעין, כלומר מוטציה דיפרנציאלית, יכולה סוף סוף למנוע שכפול, הגברה והתפשטות של וירוסים.

מה ההבדל בין remdesivir, Molnupiravir ו- Paxlovid?

נכון לעכשיו, ישנם שלושה מוצרים מוכרים לטיפול ב-COVID-19 בעולם, כלומר Remdesivir שפותחה על ידי Gilead, Molnupiravir שפותחה על ידי Merck ו-Paxlovid שפותחה על ידי Pfizer. למוצרים הללו יש השפעות אנטי-ויראליות ומשמשים לעיכוב שכפול של קוביד-19 בגוף האדם, אך ההשפעות הפרמקולוגיות שלהם שונות.

1. מולנופיראוויר

אבקת מולנופיראוויריכול להתאים עם A ו-G בו-זמנית, כך שזה יהפוך את התעתוק של הנגיף לא נכון ויהפוך לשרשראות RNA אחרות. הנתונים הקליניים של Molnupiravir יכולים להפחית את שיעור המחלות הקשות ואת שיעור התמותה ב-50%, וההשפעה טובה. עם זאת, הסיכון של מוצר זה הוא שיש סיכוי מסוים לעבור מוטציה לנגיף חדש וחזק יותר לאחר אסון הנגיף, ומוצר זה עשוי להשתתף גם בשכפול DNA רגיל ולגרום למוטציה גנטית בגוף האדם עצמו. לכן, בתנאי שהסיכון במוצר זה אינו חד משמעי, הרופאים זהירים יותר בשימוש בו, ואסור גם לנשים הרות להשתמש בו.

2.פקסלווויד

Paxlovid הוא למעשה שילוב של שני מוצרים (Paxlovid/Ritonavir). Paxlovid מעכב את שכפול הנגיף על ידי עיכוב פעילותו של פרוטאז, אך Paxlovid עובר חילוף חומרים בקלות על ידי האנזים P450, ולכן יש להשתמש ב- Ritonavir כדי לעכב את הפעילות של האנזים P450 כדי לשמור על ריכוז Paxlovid בדם. ישנם איסורים רבים בשימוש בפקסלווויד, מכיוון שדברים רבים תלויים בחילוף החומרים של האנזים P450, כך שכאשר משתמשים בפקסלווויד, עלינו להפסיק להשתמש במוצרים אלו או למצוא תחליפים, ולאנשים עם תפקוד לקוי של כבד וכליות מוטב שלא ישתמשו בהם. עם זאת, ל-Paxlovid יש את הנתונים הטובים ביותר בניסויים קליניים, שיכולים להפחית את שיעור המחלות הקשות ואת שיעור התמותה ב-90%, כך שזו הבחירה הראשונה לטיפול ב-COVID-19.

3. Remdesivir

במילים פשוטות, Remdesivir יהפוך ל-GS-441524 לאחר כניסה לגוף האדם, כשהוא מחופש לנוקלאוטיד, ויתחרה עם נוקלאוטידים אחרים כדי להשתתף בשכפול הנגיף. כאשר מולקולת GS-441524 מוכנסת לתוצר השעתוק, השעתוק יופסק מוקדם, ובכך יעכב את תהליך השעתוק של RNA של וירוס. עם זאת, הנתונים של Remdesivir בניסויים קליניים אינם טובים במיוחד, ויש לו השפעה מועטה על שיעור החומרה ושיעור התמותה, אך הוא יקצר את מהלך המחלה וישתפר מהר יותר.

בעלי חתולים רבים צריכים להכיר את Remdesivir. התרופה המפורסמת מצילת חיים GS-441524, שהיא גם נגיף קורונה, היא רדסיביר לאחר זרחון.

על פי הפרמקולוגיה של שלושת המוצרים לעיל, ניתן לראות שהעקרונות של Remdesivir ושל Molupiravir דומים, שניהם מפריעים לשכפול הנגיף. בתיאוריה, יש להשתמש ב-Molupiravir גם לטיפול בהעברה בבטן של חתול, והאפקט אמור להיות טוב יותר. אז כמה אנשים בחו"ל באמת ניסו להשתמש ב-Molupiravir כדי לטפל בהעברה בבטן של חתול. לפי מאמר של FIP Warriors, הם השיגו נתונים מיצרן Molupiravir, שכללו 286 מקרים של העברה בטנית חתולים מכל העולם, מתוכם 28 מקרים נרפאו לאחר שימוש ב-Molupiravir במשך שישה שבועות, 258 מקרים נרפאו לאחר שימוש Molupiravir במשך שמונה שבועות, אף אחד לא מת, ולא הייתה הישנות לאחר 3-5 חודשים.